全球试验齐保驾，中国证据来护航——司美格鲁肽的中国人群数据解读

来源：冯琨黄莺 2024-04-24 15:25

近年来，不同作用机制的新型降糖药物相继问世，基于国家药监局药审中心《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告，药物在中国上市需要有中国患者的研究数据，因此新药上市比国外平均晚3-5年。

近年来，不同作用机制的新型降糖药物相继问世，基于国家药监局药审中心《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告，药物在中国上市需要有中国患者的研究数据，因此新药上市比国外平均晚3-5年。2017年12月，胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂司美格鲁肽首次在美国获批上市。全球临床研究数据显示，司美格鲁肽强效降糖兼具心血管代谢获益，提高生活质量和患者治疗满意度。2017年开展的司美格鲁肽中国药代动力学（PK）研究和注册临床试验，为其在中国获批提供了强有力的证据。本文将对该药的中国证据进行解析，以飨读者。

中国PK研究

一项随机、双盲、安慰剂对照、为期13周的Ⅰ期临床试验^[1]，评估了司美格鲁肽在中国健康成年人的药代动力学、安全性及耐受性。研究入组36例受试者，随机分配至司美格鲁肽0.5mg（n=12）组或司美格鲁肽1.0mg（n=12）组或安慰剂组（n=12）。主要研究终点为司美格鲁肽稳态下的暴露量（图1）。

图1.中国PK研究设计

结果显示，中国人群应用司美格鲁肽的PK曲线与白种人和日本人群类似，且稳态期司美格鲁肽浓度均平稳（图2）。

图2. 中国人群和全球人群稳态期司美格鲁肽浓度

SUSTAIN China研究设计

SUSTAIN China研究^[2]是一项以中国人群为主（约70%）的多国家、多中心、双盲、双模拟的大型3a期临床试验，评估二甲双胍基础上联合每周一次司美格鲁肽与每日一次西格列汀治疗的疗效和安全性。入组868例成人2型糖尿病（T2DM）患者，其中605例（70%）为中国患者。患者按2:2:1:1随机4组，分别接受每周一次司美格鲁肽1.0mg+每日一次西格列汀100mg安慰剂、每周一次司美格鲁肽0.5mg+每日一次西格列汀100mg安慰剂，每日一次西格列汀100mg+每周一次司美格鲁肽1.0mg安慰剂、每日一次西格列汀100mg+每周一次司美格鲁肽0.5mg安慰剂治疗，治疗期30周，主要终点为治疗30周时糖化血红蛋白（HbA_1c）自基线的变化，确证性次要终点为30周时体重自基线的变化（图3）。

图3. SUSTAIN China研究设计

SUSTAIN China 研究中国队列的基线特征与总体一致：患者平均年龄53岁，病程约6年，空腹血糖（FPG）9.2mmo/L，HbA_1c 8.1%，身体质量指数（BMI）27.8kg/m²，体重76.4kg。

SUSTAIN China主要结果：司美格鲁肽强效降糖

对SUSTAIN China研究中国队列数据进行分析，司美格鲁肽强效降糖优势显著：二甲双胍基础上联合司美格鲁肽治疗后，在中国人群中HbA_1c降幅高达1.8%， HbA_1c达标率高达86.1%（图4），FPG显著降低2.6mmol/L，平均7点SMBG显著降低3.0mmol/L。相比西格列汀，司美格鲁肽显著改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。

图4. SUSTAIN China研究治疗30周后HbA_1c的改变和达标率

SUSTAIN China主要结果：司美格鲁肽具有心血管代谢获益

中国人群中，司美格鲁肽显著减重达4.0kg，51%患者体重降幅≥5%，复合达标率（HbA_1c<7%且无严重或确证性低血糖且无体重增加的患者比例）高达79.2%（图5）。司美格鲁肽显著缩小腰围4.2cm，显著降低收缩压6.6mmHg，显著降低总胆固醇、甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）。

图5. SUSTAIN China研究治疗30周后体重的改变和复合终点达标率

司美格鲁肽用于中国人群的安全性和耐受性良好

SUSTAIN China司美格鲁肽组与西格列汀组不良事件发生率相似（69%~75%）。大多数AE的严重程度为轻、中度。在接受司美格鲁肽治疗的患者中，最常报道的AE类型和停药的最常见原因是胃肠道不良事件，发生率由高到低为腹泻、恶心和呕吐，恶心和腹泻均呈一过性。司美格鲁肽组急性胰腺炎发生率极低（0.3%），且和对照组相似。司美格鲁肽治疗增加心率3.5-3.9次，但心率增加与心脏不良事件无关。严重或确证性低血糖的患者比例很低，各治疗组之间的比例相似。没有报道严重低血糖的发作。3个治疗组中分别有19例、14例和10例患者报告了糖尿病视网膜病变事件。大多数事件为非严重事件，严重程度为轻度，在试验结束时常规眼科检查时报告，且无需治疗。

总结：

SUSTAIN China研究与全球SUSTAIN 2研究结果相似，奠定了司美格鲁肽在中国人群中的强效降糖基础。司美格鲁肽在中国T2DM人群中强效降HbA_1c达1.8%，HbA_1c达标率高达86.1%，同时改善血压、血脂、体重、腰围，安全性良好，从而显著提高患者治疗满意度和生活质量。基于司美格鲁肽中国证据，国家药品监督管理局批准司美格鲁肽在中国上市，司美格鲁肽成为中国首个具有降低心血管风险适应症的GLP-1RA周制剂。当前诺和诺德中国已加入中国同创，将加速药品在中国同步研究和上市。

参考文献

[1]Aixin Shi, Panpan Xie, Lasse Lykke Nielsen et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide in Healthy Chinese Subjects: A Double-Blind, Phase 1, Randomized Controlled Trial[J]. Adv Ther. 2021 Jan;38(1):550-561. DOI: 10.1007/s12325-020-01548-y.

[2]Linong Ji, Xiaolin Dong, Yiming Li, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab.2021 Feb;23(2):404-414. DOI: 10.1111/dom.14232.

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